Krampfadern Milzvene

Phosphodiesterase-5-inhibitors for the prophylaxis and/or treatment of portal hypertension

Die Erfindung stellt eine Medikation zur Prophylaxe und/oder Therapie gegen Erkrankungen bzw. Komplikationen im Zusammenhang mit . Patent DEA1 - Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie - Google Patents Krampfadern Milzvene


Krampfadern Milzvene

Kind code of ref document: Ref legal event code: Country of ref document: Date of ref document: Year Krampfadern Milzvene fee payment: Portal hypertension portal hypertension, 'that is, the high pressure in the portal veinamong other dreaded cause of bleeding Krampfadern Milzvene the upper gastrointestinal tract. Am häufigsten handelt es sich um eine Blutung aus "Ösophagusvarizen", dh Krampfadern, Krampfadern Milzvene, die sich in der Speiseröhre ausbilden, weil die Strömung des Blutes durch die Leber behindert ist und sich das Blut einen "Umwegskreislauf" sucht.

Most common is bleeding from "oesophageal varices", ie varicose veins that develop in the esophagus because the flow of blood is hindered by the liver and the blood Milz Thrombophlebitis a "detour circulation".

Eine weitere problematische Komplikation der portalen Hypertonie sind Blutungen aus Fundusvarizen. Another problematic complication of the portal hypertension are bleedings from fundus varices. Daneben sind weitere schwerwiegende oder lebensbedrohliche Komplikationen der portalen Hypertonie bekannt hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom, hepatopulmonales Syndrom, Aszites, Krampfadern Milzvene, spontane bakterielle Peritonitis, Stoffwechselstörungen infolge verminderter Leberdurchblutung.

In addition, other serious or life-threatening complications of portal hypertension are known hepatic encephalopathy, hepatorenal syndrome, hepatopulmonary syndrome, ascites, spontaneous bacterial peritonitis, metabolic disorder following decreased hepatic blood flow.

Cormack und PA Mc. Cormick, DrugsKrampfadern Milzvene, Gerade am Beispiel von Nitraten zeigt sich aber das Dilemma von Wirkstoffen, die generell vasodilatorisch wirken, wie dies aus G. Especially the example of nitrates, however, Krampfadern Milzvene, the dilemma of drugs acting vasodilator generally, as apparent from G.

Current Opinion in Gastroenterology,Krampfadern Milzvene, 19, S. A reduction in peripheral vascular resistance and the systemic blood pressure can go even increase the congestion to the liver and therefore even aggravate the pathologic situation.

Dadurch wird allerdings die ohnehin bereits beeinträchtigte gesamte portale Durchblutung der Leber noch weiter verschlechtert. Krampfadern Milzvene, however, the already impaired whole portal blood flow to the liver will further deteriorate. Daher wurde bereits seit vielen Jahren nach Substanzen gesucht, die mehr oder weniger selektiv den Pfortaderdruck senken.

Therefore, it was already looking for substances for many years that selectively reduce more or less the portal pressure, Krampfadern Milzvene. Insbesondere ist es erwünscht, eine Therapie anwenden zu können, durch welche die portale Durchblutung der Leber gesteigert werden kann, ohne dabei die arterielle Perfusion der Leber entscheidend zu verändern. In particular, Krampfadern Milzvene, it is desired to enable a therapy, by which the portal blood flow of the liver Krampfadern Milzvene be increased without changing the arterial Krampfadern Milzvene of the liver crucial.

Venen Rekonstitution mit Krampfadern kommt zu den Problemen der medikamentösen Therapie noch hinzu, dass die portale Hypertonie eine Krankheitserscheinung mit sehr komplexer und vielfältiger Ätiologie ist und nicht mit dem pathologisch-anatomisch definierten Zustand Leberzirrhose gleichzusetzen ist.

It comes to the problems of drug therapy also the fact that portal hypertension is a disease appearance with very complex and diverse etiology and can not be equated with the pathologic-anatomically defined condition cirrhosis. Von der Leberzirrhose als solche verschieden kann die portale Hypertonie eine Folge der Leberzirrhose, aber auch völlig anderer Ursachen sein, wie in der folgenden Aufstellung angegeben ist: Of the liver cirrhosis, portal hypertension may differ as such be a consequence of liver cirrhosis, but also completely other causes, as indicated in the following table: Schistosomiasis Bilharziose Schistosomiasis Bilharzia Sarkoidose und andere granulomatöse Erkrankungen Sarcoidosis and other granulomatous diseases Primär biliäre Zirrhose noch bevor sie in moderne Medikamente für Krampfadern eigentliche Zirrhose übergegangen ist Primary biliary cirrhosis even before it has entered into a real cirrhosis Myeloproliferative Syndrome, z.

Osler angeborene arterio-venöse Fehlbildungen, ua auch in der Leber M. Osler congenital arteriovenous malformations, including in the liver "Idiopathische portale Hypertonie" PH ohne fassbare Ursache "Idiopathic portal hypertension" PH without tangible match b Sinusoidal: Leberzirrhose cirrhosis Noduläre regenerative Hyperplasie Nodular regenerative hyperplasia Toxischer Leberschaden Toxic liver Krampfadern Milzvene Schwer verlaufende Hepatitis Severe cases of hepatitis c Postsinusoidal: Rechtsherzinsuffizienz right heart failure Trikuspidalinsuffizienz tricuspid regurgitation Pericarditis constrictiva constrictive pericarditis Budd-Chiari-Syndrom Thrombosen der Lebervenen Budd-Chiari syndrome thrombosis of the hepatic veins Fehlbildungen der Lebervenen Abnormalities of the hepatic veins Kompression der Lebervenen z.

Die bisherigen Prophylaxe- und Therapiekonzepte gegen die portale Hypertonie weisen keine ausreichende Erfolgsrate auf. The previous prophylactic and therapeutic approaches against portal hypertension do not have sufficient success rate.

Weder die Blutungskomplikationen noch die Krampfadern an den Beinen Eiter anderen Krankheiten bzw. Neither bleeding complications nor the numerous other diseases or medical complications of portal hypertension can be treated or prevented satisfactorily so far.

Komplikationen zu erweitern und zu verbessern. This object is achieved by the use according to any one of claims 1 to. Another object of the invention is defined in claim, Krampfadern Milzvene. Preferred embodiments of the articles of the invention are defined in the dependent claims.

Mit der vorliegenden Erfindung wird ein völlig neuer biochemischer bzw. As a basis for this new approach and the improved treatment options has surprisingly been found that inhibitors of phosphodiesterase 5 are able to reduce portal pressure significantly, the portal vein to enlarge and enhance the portal vein flow significantly.

Inhibitoren, die in bezug auf die Phosphodiesterase 5 PDE-5 spezifisch sind derzeit sind bei Menschen 11 Phosphodiesterase-Typen bekanntsind an sich bekannt, Krampfadern Milzvene, jedoch Krampfadern Milzvene andere Indikationen als die der vorliegenden Erfindung bzw. Inhibitors that are specific with respect to the phosphodiesterase type 5 PDE-5 currently in people 11 types of phosphodiesterase knownare known per se, Krampfadern Milzvene, however, examined for indications other than those of the present invention and in different contexts.

Gresser und CHGleiter in Eur. The most prominent indication area is the male erectile dysfunction MED, Krampfadern Milzvene, impotence s. For a review of this and other PDE 5 inhibitors to this purpose, Krampfadern Milzvene, U. Gresser and CH Gleiter in Eur. Quinazolines having cGMP phosphodiesterase-inhibiting activity are described eg in J.

Med Chem Med Chem, Die pharmazeutische Formulierung wird zur Herstellung eines Arzneimittels beschrieben, welches angeblich zur Behandlung einer Reihe unterschiedlicher Erkrankungen möglich sein könnte: The pharmaceutical formulation is described for the preparation of a medicament which might be possible to treat a number Krampfadern Milzvene different disorders allegedly: EP A2 describes the use of certain PDE 5 inhibitors such as sildenafil, for the treatment of pulmonary hypertension.

HA Ghofrani et al. Pulmologie 56, beschreiben Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie und möglicherweise auch der beginnenden Herzinsuffizienz. Pulmonology 56, describe Sildenafil for treatment of pulmonary hypertension and possibly the incipient heart failure. S in jeweiligen Abstracts über Krampfadern Milzvene Untersuchungen zu systemischen bzw.

S in respective Abstracts on animal studies to systemic or splanchnic or portal hemodynamic effects of sildenafil in the rat. Es werden jeweils sehr artifizielle Versuchsbedingungen gewählt, indem diese Substanz iv bzw. There are elected very artificial test Krampfadern Milzvene, by this substance iv or intraarterially in the superior mesenteric artery in very high doses 0.

Die artifiziellen Tierexperimente deuten auf einen unphysiologisch kurzzeitigen, generellen, dh nicht-selektiven vasodilatorischen Effekt von Sildenafil infolge direkter intravasaler Gabe bei der Ratte hin.

Krampfadern Milzvene artificial animal experiments indicate a non-physiological brief, general, ie Krampfadern Milzvene non-selective vasodilatory effect of sildenafil due to direct intravascular administration in the rat, Krampfadern Milzvene. Gegenüber den Tierexperimenten von Garcia et al. Contrary to the animal experiments of Garcia et al. Insbesondere sind dies folgende Krankheiten: Das sind in erster Linie solche Krankheiten bzw.

Krankheitszustände, die durch Störungen des Stoffwechsels oder des Blutkreislauf in Verbindung mit der Leber gekennzeichnet sind, zB Entgiftungsstörungen, verminderter oder gestörter Abbau von Medikamenten, falscher Substanzabbau, Entstehung Krampfadern Milzvene Umwegskreislaufs um die Leber, Abwehrschwäche, Stauung des Bluts in der Milz und nachfolgende Krankheiten wie Leukocytopenie, Thrombocytopenie, Störung der Synthese von Gerinnungsfaktoren, Störungen der Hirnfunktion und dergleichen, Krampfadern Milzvene.

These are primarily those diseases or disease states which are characterized by disturbances of the metabolism or of the blood circulation in conjunction with the liver, including detoxification disorders, decreased or impaired degradation of drugs that wrong substance breakdown, generation of a detour circulation to the liver, immune deficiency, stowage of blood in the spleen and subsequent diseases such as leukocytopenia, thrombocytopenia, disturbance of the synthesis of coagulation factors, disorders of brain function and the like, Krampfadern Milzvene.

When a substance is metabolized in the liver, which is in particular in the aforementioned exogenously supplied substances and typically also with other endogenous or exogenous substance kinds of the case, whose metabolism by increasing the blood flow to the liver resulting from the increased flow from the portal vein results without pressure increase of the portal vein Krampfadern Milzvene be influenced.

Der metabolische Abbau der endogenen oder der exogen zugeführten Substanz in der Leber kann so verstärkt werden. The metabolic degradation of endogenous or exogenously added substance in the liver may be enhanced this way.

Die Substanz, deren Metabolismus beeinflusst werden soll, Krampfadern Milzvene, kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Medikamenten, Krampfadern Milzvene, Drogen oder toxischen Substanzen wie Äthylalkohol besteht. The substance whose metabolism is to be influenced can be selected from the group consisting of medicaments, drugs or toxic substances such as ethyl alcohol. Die Beeinflussung des Metabolismus der Substanz beinhaltet eine Erhöhung des Pfortaderflusses und dadurch vorteilhafterweise eine Steigerung der Leberdurchblutung.

Influencing the metabolism of the substance involves an increase in portal flow and thereby advantageously an increase in the hepatic blood flow. Bei der Verwendung mit der exogen zugeführten Substanz kann diese gleichzeitig mit, Krampfadern Milzvene, nach oder insbesondere vor der Gabe des PDE 5-Inhibitors oder der einen PDE 5-Inhibitor enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung eingenommen werden. When used with the exogenously supplied substance, it can at the same time, be taken after or in particular before the administration of the PDE Krampfadern Milzvene inhibitor or the PDE 5 inhibitor-containing pharmaceutical composition.

Speziell bei dem Aszites ist eine Kombination eines PDE 5-Inhibitors mit einem beliebigen Diuretikum, zB Furosemid Beispiel für ein Schleifendiuretikum oder Spironolacton ein Aldosteron-Antagonistbesonders geeignet, um die prophylaktische oder heilende Wirkung zu verstärken, Krampfadern Milzvene.

Especially, in the ascites is a combination of a PDE 5 inhibitor with any diuretic such as furosemide for example, a loop diuretic or spironolactone an aldosterone antagonistparticularly suitable to enhance the prophylactic or curative effect. Die Messungen von Pfortaderdruck, Krampfadern Milzvene, Pfortaderdurchmesser und Pfortaderfluss können mit bekannten Methoden ausgeführt werden, zB nicht-invasiv durch Doppler-sonographische Messungen szB A.

JP Tasu et al. The measurement of portal vein pressure, portal vein and portal vein flow can be carried out by known methods, for example by non-invasive ultrasound Doppler measurements see, for example A, Krampfadern Milzvene.

Tasu JP et al, Krampfadern Milzvene. Gresser Krampfadern Milzvene CHGleiter oben. As PDE 5 inhibitors which are known per se from the above-mentioned documents PDE 5 inhibitors, and because of the particular selectivity for PDE 5 over other phosphodiesterases, in particular, the following substances for use in the invention suitable: Gresser and CH Gleiter above, Krampfadern Milzvene.

Hierzu gehören auch die modifizierten oder analogen Krampfadern Milzvene dieser Substanzen, die dem Fachmann bekannt sind und denen ebenfalls eine Hemmung der PDE 5 zugeschrieben wird.

These also include the modified and analogous forms of these substances, Krampfadern Milzvene, which are known to the expert and which require the inhibition of PDE 5 is attributed. Da speziell die physiologische arterielle und portale Leberdurchblutung Krampfadern Milzvene sind - dh dass die arterielle Durchblutung sinkt, wenn die portale Durchblutung steigt, und umgekehrt - wird vermutet, dass sich aufgrund der Komplementarität die selektive Wirkung am Zielort zu der überraschenden Effektivität auswirkt.

Because the effects of complement each low, can according to the invention, a combination is preferably carried out by using, in a common or in separate formulations combination therapythe PDE 5 inhibitor in combination with another active agent against portal hypertension.

In particular, the combined drug can be selected from the group of vasopressin and its analogs, such as terlipressin and somatostatin and its analogues, Krampfadern Milzvene, such as octreotide, to contribute to a synergistic increase in the arterial vascular resistance and thus the decrease of the arterial blood supply to the intestine and liver see, Krampfadern Milzvene. The above- explained physiological complementarity of hepatic blood flow.

Der Wirkstoff oder die Zusammensetzung kann eine feste, halbfeste, gel-artige oder hydrogel-artige, eine flüssige oder eine ähnliche Konsistenz aufweisen und zB die Form einer Lösung, einer Suspension, eines Pulvers, einer Tablette, einer Pille, einer Kapsel, einer Verzögerungsfreisetzungsformulierung und dergleichen annehmen.

The active ingredient or the composition may comprise a solid, semisolid, gel-like or hydrogel-like, a liquid or a similar consistency and for example the form of a solution, Krampfadern Milzvene, a suspension, a powder, a tablet, a pill, a capsule, a Krampfadern Milzvene release formulation and accept the like.

Die Krampfadern Milzvene enthalten geeigneterweise eine wirksame therapeutische Menge des PDE5-Inhibitors zusammen mit einer geeigneten Menge eines Trägers oder Vehikels, Krampfadern Milzvene, um die Form zur passenden Verabreichung für den Patienten bereitzustellen. The compositions suitably contain an effective therapeutic amount of PDE5 inhibitor together with a suitable amount of a carrier or vehicle to provide the form for proper administration to the patient.

Solche Formulierungen können zB allein oder in Kombination enthalten:


Krampfadern Milzvene

Komplikationen im Zusammenhang mit der portalen Hypertonie, Krampfadern Milzvene, insbesondere gegen Blutungskomplikationen, zur Verfügung Komplikationen im Zusammenhang mit der portalen Hypertonie, insbesondere gegen Blutungskomplikationen, zur Verfügung. Blutungskomplikationen der portalen Hypertonie, hepatorenales Syndrom, hepato-pulmonales Syndrom, hepatische Enzephalopatie, spontane bakterielle Peritonitis und Aszites.

Die portale Krampfadern Milzvene Pfortaderhochdruck, d. Am häufigsten handelt es sich um eine Blutung aus "Ösophagusvarizen", d.

Krampfadern, die sich in der Speiseröhre ausbilden, weil die Strömung des Blutes durch die Krampfadern Milzvene behindert ist und sich das Blut einen "Umwegskreislauf" sucht. Daneben sind weitere Komplikationen denkbar, Krampfadern Milzvene. Die akute Blutungskomplikation wird mit Medikamenten z.

Cormick, DrugsKrampfadern Milzvene, Die portale Hypertonie ist eine Krankheitserscheinung mit sehr komplexer und vielfältiger Ätiologie. Von Krampfadern Milzvene Leberzirrhose als solche verschieden kann die portale Hypertonie eine Folge der Leberzirrhose, aber auch völlig anderer Ursachen sein, und zwar als Folge folgender Zustände:. Schistosomiasis Bilharziose Sarkoidose und andere granulomatöse Erkrankungen Primär Krampfadern Milzvene Zirrhose noch bevor sie in eine eigentliche Zirrhose übergegangen ist Myeloproliferative Syndrome, z, Krampfadern Milzvene.

Osler angeborene arterio-venöse Fehlbildungen, u. Die bisherigen Prophylaxe- und Therapiekonzepte gegen die portale Hypertonie und speziell der Blutungskomplikationen weist keine ausreichende Erfolgsrate auf. Komplikationen zu erweitern und zu verbessern. Mit der vorliegenden Erfindung wird ein völlig neuer biochemischer bzw, Krampfadern Milzvene. Inhibitoren, die in Bezug auf die Phosphodiesterase 5 PDE-5 spezifisch sind derzeit sind bei Menschen 11 Phosphodiesterase-Typen Krampfadern Milzvenesind an sich bekannt, Krampfadern Milzvene, jedoch für andere Indikationen als die der vorliegenden Erfindung.

Die pharmazeutische Formulierung wird zur Krampfadern Milzvene eines Arzneimittels beschrieben, Krampfadern Milzvene, welches angeblich zur Behandlung einer Reihe unterschiedlicher Erkrankungen möglich sein könnte: Sildenafil, zur Behandlung der pulmonaren Hypertonie.

Pulmologie 56, — beschreiben Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie und möglicherweise auch der beginnenden Herzinsuffizienz. Furosimid Beispiel für ein Schleifendiuretikum oder Spironolacton ein Aldosteron-Antagonistbesonders geeignet, um die prophylaktische oder heilende Wirkung zu verstärken. Sildenafil Ob Sie mit Krampfadern wickelnd. Der Wirkstoff oder die Zusammensetzung kann eine feste, halbfeste, gelartige oder hydrogel-artige, eine flüssige oder eine ähnliche Konsistenz aufweisen und z.

Die Zusammensetzungen enthalten geeigneterweise eine wirksame therapeutische Menge des PDES-Inhibitors zusammen mit einer geeigneten Menge eines Trägers oder Vehikels, um die Form zur passenden Verabreichung für den Patienten bereitzustellen.

Solche Formulierungen können z. Die Applikationsform kann eine typische Applikationsform sein, zum Beispiel oral, parenteral, insbesondere zur Injektion, etwa intravenöse oder intraarterielle Injektion, ein Transdermalsystem, nasal oder zur Inhalierung.

Für akute Blutungen kommen insbesondere intravenöse i. Die besondere Wirksamkeit von PDE 5-Inhibitoren für die oben genannten, speziellen Indikationsgebiete ergibt sich wie folgt:. Der Widerstand der arteriel len Durchblutung der Leber zeigte praktisch keine Veränderung. Diese Krankheit stellt eine Verschlechterung der Nierenfunktion mit einer Regulationsstörung dar, obwohl die Niere selbst intakt ist. Die herkömmliche Therapie, nämlich Volumengabe, Gabe von Albumin oder von Terlipressin, ist nicht zufriedenstellend.

Diese Erkrankung ist mit einer portalen Hypertonie und einer arteriellen Sauerstoffuntersättigung assoziiert.

Symptome sind Atemnot und nachlassende Leistungsfähigkeit. Daher wird das sauerstoffarme Blut teilweise nicht wieder in der Lunge mit Sauerstoff angereichert. Diese Erkrankung ist Krampfadern Milzvene ebenfalls mit der portalen Hypertonie assoziierter Krankheitszustand mit nicht entzündlichen Hirnschäden oder -erkrankungen.

Bei zehn freiwilligen Probanden wurden am Morgen vor dem Frühstück die Basiswerte der Leberdurchblutung durch übliche Ultraschall- bzw.

Danach wurden pro Proband mg Sildenafil oral verabreicht. Im Durchschnitt 90 Min. Die Ergebnisse zeigen eine geringe Absenkung des arteriellen Blutdrucks und eine deutliche Zunahme des Durchmessers von Pfortader und Milzvene. Die maximalen Flussgeschwindigkeiten des Blutes in der Pfortader bzw. Hieraus kann bei Gabe einer wirksamen Menge eines repräsentativen Phosphodiesterase 5-Inhibitors auf eine Senkung des Drucks in der Pfortader geschlossen werden.

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